Tutti le droghe che creano dipendenza hanno la particolarità di aumentare il livello di dopamina nello striato, una regione del cervello coinvolta nel circuito di ricompensa neurale. Questo aumento della dopamina modifica il rilascio di glutammato e ne esacerba gli effetti eccitatori. L'equilibrio glutammato - dopamina è disturbato; e questo altera permanentemente il comportamento del consumatore. Una migliore comprensione dei meccanismi molecolari sottostanti ha permesso di identificare un nuovo bersaglio terapeutico.

Lavora con il topo...
Ai topi è stata iniettata cocaina più volte al giorno per il tempo necessario a diventare dipendenti dalla sostanza. I topi sono stati poi sacrificati e il cervello dei topi è stato osservato al microscopio. Il recettore della dopamina e il recettore del glutammato sono fisicamente vicini nel cervello; entrambi si trovano a livello dello striato. Grazie agli anticorpi marcati, gli autori sono stati in grado di dimostrare la formazione di un complesso tra i due recettori. Questo complesso è chiamato eterodimero.
È stato quindi sviluppato un trattamento in grado di prevenire l'eterodimerizzazione dei recettori. Ciò non altera le singole funzioni di ciascuno dei ricevitori. Allo stesso modo di prima, i topi sono diventati dipendenti dalla cocaina. Un gruppo ha ricevuto una soluzione salina (controllo) mentre l'altro gruppo ha ricevuto un trattamento per prevenire l'eterodimerizzazione.
Nel gruppo trattato, l'equilibrio glutammato - dopamina non è stato disturbato dall'assunzione di cocaina! Sono stati inoltre effettuati test per verificare che il trattamento non alterasse i comportamenti naturali del topo.

... alla conferma nell'uomo!
Ulteriori studi sono stati condotti negli esseri umani. Campioni di cervelli umani potrebbero essere recuperati dopo la loro morte. I pazienti selezionati avevano una storia di consumo di psicostimolanti e gli stessi sono stati rilevati nel loro sangue al momento della morte. Erano disponibili anche campioni di controllo.
L'espressione del recettore della dopamina era più bassa nel gruppo di pazienti dipendenti mentre l'espressione del recettore del glutammato era identica tra i due gruppi. Grazie agli anticorpi marcati, l'eterodimero recettore del glutammato - recettore della dopamina è stato osservato in maggiore quantità anche nel cervello di pazienti tossicodipendenti, nonostante la diminuzione dell'espressione del recettore della dopamina. Ancora più interessante, i soggetti che avevano le più basse concentrazioni di recettori della dopamina avevano le più alte concentrazioni di eterodimeri!
Questi risultati nell'uomo confermano che l'eterodimero recettore del glutammato - recettore della dopamina è un target farmacologico rilevante nel trattamento delle dipendenze. Questo lavoro apre anche interessanti prospettive nel trattamento di altre patologie psichiatriche dipendenti dall'equilibrio glutammato - dopamina come la schizofrenia, l'autismo o i disturbi da deficit di attenzione.

(Stéphanie le Guillou su Futura-Santé del 19/10/2021)
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