Sarà possibile, in futuro, curare la dipendenza dall'alcol con sostanze psichedeliche come la psilocibina contenuta nei funghi allucinogeni, l'LSD o addirittura l'MDMA? Dopo i risultati promettenti sui ratti, in Francia sono in corso studi clinici...

L'uso di funghi allucinogeni e di altri psichedelici risale a molto tempo fa nella storia umana. Avrebbe permesso agli esseri umani di fare un salto nell’evoluzione migliorando le loro capacità cognitive e sociali.

Poiché l'astinenza da alcol può essere accompagnata da delirio allucinatorio nei primi giorni in cui si interrompe il consumo di alcol, è nata allora l'idea di trattare le allucinazioni con un farmaco derivato dal principio attivo dei funghi allucinogeni, la psilocibina.

Usare l'LSD contro la dipendenza da alcol, un'idea molto vecchia
Trattare la dipendenza da alcol con sostanze psichedeliche è un'idea che risale alla metà del XX secolo. Alla fine degli anni '50, diverse pubblicazioni, tra cui quella di Jensen e Ramsay, riportavano l'efficacia dell'LSD nel mantenimento dell'astinenza a lungo termine (da 6 a 18 mesi) in più della metà dei pazienti che avevano ricevuto una singola somministrazione di LSD. oltre alla psicoterapia.
Nel 2012, una meta-analisi di sei studi clinici comprendenti 536 partecipanti ha rilevato che una singola somministrazione di LSD era due volte più efficace del placebo nel ridurre il consumo di alcol.

Nel 2015, uno studio proof of concept ha suggerito, in 10 pazienti alcoldipendenti, che una singola somministrazione di psilocibina riduceva il numero di giorni di consumo di alcol e il numero di giorni di consumo eccessivo del 70%, fino a 9 mesi dopo la somministrazione. inizio del trattamento.

Test con la psilocibina, il principio attivo dei funghi allucinogeni
Questo stesso team conferma questi risultati nel 2022 con uno studio clinico controllato, randomizzato e in doppio cieco su 95 pazienti alcoldipendenti che mostra la riduzione della percentuale di giorni di consumo pesante (9,7% nel gruppo di psicoterapia assistita da psilocibina rispetto a 23,6% per il placebo) dopo 8 mesi di trattamento.

Tutti questi risultati sono molto promettenti perché la psicoterapia coadiuvata dall'uso di sostanze psichedeliche sembra molto efficace con un effetto rapido e duraturo nel tempo ed è associata a pochi effetti collaterali. Va anche notato che le sostanze psichedeliche non causano dipendenza.

Questo lavoro apre nuove prospettive per il trattamento della dipendenza da alcol, oltre ai cinque farmaci e psicoterapie attualmente disponibili in Francia ma che hanno un'efficacia limitata (baclofene e nalmefene per ridurre il consumo, e acamprosato, naltrexone e disulfiram per mantenere l'astinenza).

I diversi meccanismi d'azione degli psichedelici
I meccanismi d'azione delle sostanze psichedeliche nella dipendenza da alcol sono attualmente ampiamente studiati nei pazienti, in particolare con studi di imaging cerebrale (tutte le tecniche di imaging che consentono di osservare il cervello). Gli psichedelici potrebbero indurre un “reset” cerebrale che si opporrebbe ai numerosi neuroadattamenti indotti dalla dipendenza dall’alcol.

Spiegazione: la dipendenza da alcol è caratterizzata da numerosi neuroadattamenti cerebrali che contribuiscono a rendere il comportamento inflessibile e automatico, a perdere il controllo del consumo e a continuarlo nonostante le conseguenze negative, e anche a indurre uno stato emotivo negativo (ansia, irritabilità, disagio) recentemente chiamato “. iperkatifeïa”.

Gli effetti delle sostanze psichedeliche potrebbero essere di diversi tipi:
- Creare nuove connessioni tra le strutture cerebrali e cancellare o “sovrascrivere” quelle dovute alla dipendenza. Gli psichedelici ripristinerebbero quindi la flessibilità comportamentale. Cambierebbero lo stato di coscienza per facilitare e “potenziare” l’effetto delle psicoterapie.
- Indurre la plasticità sinaptica – le sinapsi sono i punti di incontro tra i neuroni che consentono ai neuroni di comunicare tra loro – e creare nuove connessioni tra i neuroni.
- Infine, si legano ad un fattore di crescita neuronale, la cui attivazione ha effetti antidepressivi (il recettore BDNF).

Nei ratti, la psilocibina riduce le ricadute dopo l'astinenza
Il nostro laboratorio di ricerca ha dimostrato in uno studio pubblicato nel 2021 che la somministrazione di psilocibina a ratti dipendenti dall'alcol riduce efficacemente la ricaduta nel consumo di alcol.

Questo effetto è associato al ripristino di un recettore che è un bersaglio ben noto per i ricercatori che lavorano sull'alcol (il recettore mGluR2) perché è ridotto nel cervello dei pazienti alcoldipendenti, compresi i ratti alcoldipendenti.

Il deficit di questa ricezione
Il disturbo indotto dalla dipendenza dall'alcol è stato implicato nella perdita di flessibilità comportamentale visibile nella malattia che corrisponde alla grande difficoltà di adattamento del proprio comportamento.

Questo studio si è basato su tecniche di imaging che ci permettono di osservare il cervello per cercare di prevedere l'efficacia della psilocibina. Quindi, quando iniettiamo una molecola che attiva questo recettore, se il cervello non risponde, come previsto nella dipendenza dall'alcol, ciò fa ben sperare per una buona risposta alla psilocibina.

In effetti, la psilocibina dovrebbe ripristinare questo recettore e quindi ripristinare la capacità di cambiare comportamento e riacquistare la capacità di controllare il proprio consumo.

Negli animali, risultati confermati dopo l'iniezione di psilocibina nel cervello
In uno studio ancora più recente abbiamo ottenuto risultati sorprendenti. Quando abbiamo iniettato psilocibina nei ratti, abbiamo osservato cambiamenti nell'espressione di alcuni geni coinvolti nella dipendenza da alcol in alcune strutture cerebrali. Ma con nostra grande sorpresa, gli effetti sono stati diversi a seconda dell’emisfero cerebrale interessato.

È così che ci è venuta l'idea di iniettare la psilocibina direttamente nelle strutture cerebrali, ma nell'emisfero sinistro o nell'emisfero destro. Abbiamo quindi iniettato la psilocibina direttamente in una struttura cerebrale chiave coinvolta negli effetti piacevoli dell'alcol, nella motivazione al consumo e nelle ricadute (il nucleo accumbens).

È stato allora che abbiamo dimostrato e abbiamo potuto confermare che la psilocibina riduce il consumo di alcol quando viene iniettata nel nucleo accumbens sinistro, ma non in quello destro.

Infine, anche qui abbiamo evidenziato il fatto che questo effetto della psilocibina è associato al ripristino di un recettore ben noto ai ricercatori perché, nella maggior parte delle dipendenze, è ridotto in quest'area del cervello (il recettore D2 della dopamina). .

Nel complesso, questi risultati sperimentali sui ratti sono molto promettenti per quanto riguarda il potenziale della psilocibina nel ridurre il consumo di alcol e le ricadute. Questo effetto sembra associato al ripristino di un recettore ridotto nella dipendenza dall'alcol.

Questi risultati rivelano anche un effetto sorprendente che coinvolge la lateralizzazione cerebrale che dovrà essere studiato in ricerche future. Inoltre, uno studio pubblicato il 7 febbraio 2024 ha mostrato la lateralizzazione cerebrale degli effetti della psilocibina nei pazienti alcoldipendenti.

Psilocibina e LSD sono oggetto di studi clinici in Francia
Gli studi clinici sono in aumento. A maggio 2024, c'erano 278 studi clinici registrati, di cui 131 per la psilocibina, 59 per l'MDMA e 27 per l'LSD. Negli ultimi 3 anni, ci sono stati circa 50 nuovi studi clinici all'anno sugli psichedelici.

In Francia, un primo studio clinico lanciato nel 2024 presso l’ospedale universitario di Nîmes sta testando l’effetto della psilocibina in pazienti depressi alcol-dipendenti. Altri due studi su pazienti alcoldipendenti sono in attesa di autorizzazione, uno con la psilocibina (PAPAUD, finanziato dall'ANR) e l'altro con l'LSD (ADELY, finanziato dal fondo anti-dipendenza che comprende studi di imaging cerebrale).
I prossimi studi sono ricerche che combinano sia studi su pazienti che su modelli animali di dipendenza da alcol.

E sarà molto interessante confrontare gli effetti della psilocibina e dell'LSD per comprenderne meglio i meccanismi d'azione neurobiologici.


(Mickael Naassila - Professeur de physiologie, Directeur du Groupe de Recherche sur l'Alcool & les Pharmacodépendances GRAP - INSERM UMR 1247, Université de Picardie Jules Verne (UPJV) -, su The Conversation del 09/07/2024)

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